基因疗法/AAV相关最新研究进展（2025年3月）

【1】Science子刊：突破性基因疗法有望治疗Dravet综合症

2025-03-21报道，来自艾伦研究所和西雅图儿童研究所的研究人员在Dravet综合症小鼠模型中合作开发了一种新的基因替代疗法。这种疗法缓解了症状，并导致了长期康复，没有毒性、副作用和死亡。对于那些正在努力应对Dravet综合征挑战的家庭来说，这是一项突破性的进展。相关研究结果发表在Science Translational Medicine杂志上。

这种新疗法涉及一种创新的两步策略：（1）精确的基因递送：使用专门的增强子（像开关一样控制特定基因何时何地开启的短片段DNA），就能够靶向Dravet综合征患者中有缺陷的特定细胞；（2）解决基因大小限制的难题：基因治疗是通过AAV载体完成的。

这些结果不仅支持AAV介导的SCN1A基因替代的潜力，还突显了细胞特异性疗法在对抗Dravet综合征等遗传性疾病中的关键作用。 Levi说，“这些人的生活水平将受到严重影响。我们希望这种基因疗法能对家庭产生巨大影响，这让我很兴奋。”

原文；DOI: 10.1126/scitranslmed.adn5603.

【2】Nature Metabolism：刘光慧团队等开发延缓骨骼肌衰老的基因疗法

2025-03-16报道，中国科学院动物研究所刘光慧团队、曲静团队及首都医科大学宣武医院王思团队合作，在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：SIRT5 safeguards against primate skeletal muscle ageing via desuccinylation of TBK1 的研究论文。

该研究利用灵长类骨骼肌衰老模型，首次揭示了“长寿蛋白” SIRT5 通过促进蛋白激酶 TBK1 的去琥珀酰化修饰，抑制其下游促炎信号通路的激活，从而延缓骨骼肌衰老的新机制。 此外，研究团队还开发了基于慢性毒载体的 SIRT5 基因疗法，在体内实现了衰老骨骼肌的“年轻化”。这一成果不仅为揭示人类骨骼肌衰老的分子机制提供了重要线索，还提示了 SIRT5-TBK1 信号轴有望成为延缓骨骼肌衰老及治疗相关退行性疾病的潜在干预靶标。

【3】柳叶刀：柴人杰团队通过AAV基因疗法成功恢复成年耳聋患者听力

2025-03-11报道，东南大学生命健康高等研究院执行院长、苏州星奥拓维生物技术有限公司首席科学家柴人杰教授、加州大学欧文分校曾凡钢教授、山东省第二人民医院徐磊教授，北京理工大学齐洁玉副教授在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）发表了题为：OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead 的学术通讯（Correspondence），系统总结了针对 OTOF 基因突变导致遗传性耳聋的基因治疗临床进展，深入探讨了其技术挑战与未来方向，并介绍了团队开展的 IIT 临床试验中一名 23.9 岁的患者取得了令人鼓舞的听觉恢复效果，这是首次在成年耳聋患者中恢复听觉，表明了即使是患有 OTOF 相关耳聋的成年患者，也能从基因治疗中获益。

【4】Lancet：一种新的基因疗法有望治疗AIPL1相关视网膜营养不良

2025-03-02报道，在这项发表在Lancet期刊上的标题为“Gene therapy in children with AIPL1-associated severe retinal dystrophy: an open-label, first-in-human interventional study”的研究中，研究人员向每名儿童的一只眼睛注射了携带AIPL1基因的重组腺相关病毒载体（rAAV8.hRKp.AIPL1），以评估基因补充疗法在改善视觉功能和保护视网膜结构方面的安全性和有效性。

使用PopCSF触摸屏测定和稳态视觉诱发电位（ssVEP）对两名年龄较大的儿童进行的客观测试证实，接受治疗的眼睛的视觉功能和皮层反应显著增强。视网膜成像显示，与未治疗的眼睛相比，三只接受治疗的眼睛的厚度和分层保存得更好。 rAAV8.hRKp.AIPL1基因疗法可持续改善视力，无严重不良反应，支持对AIPL1相关视网膜营养不良的早期干预。

原文；DOI: 10.1016/S0140-6736(24)02812

【5】NEJM：世界首次！在子宫内成功治疗罕见遗传病

2025-02-26报道，2025年2月19日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了一项治疗研究。

患有严重的 1 型脊髓性肌萎缩症（SMA-1）的小女孩，没有表现出任何运动神经元疾病的迹象，已经快三岁的她，已远超 SMA-1 患者仅 8.5 个月的中位生存期。 而这一切，源于她尚在母亲子宫中就接受了一种基因靶向药物的治疗，她也是第一个在子宫内接受罕见遗传病治疗的人，出生后，她仍在继续用药，如今，她已出生 30 个月，她遗传的致病运动神经元疾病得到了有效治疗。

该研究记录了首例尚在子宫中的胎儿接受利司扑兰治疗的案例，标志着神经肌肉退行性疾病的子宫内干预的里程碑，若疗效及安全性获进一步验证，或将改写 SMA 的临床管理范式。

【6】柳叶刀：AAV基因疗法，帮助遗传性失明儿童重见光明

2025-02-24报道，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》发表一篇题为：Gene therapy in children with AIPL1-associated severe retinal dystrophy: an open-label, first-in-human interventional study 的研究论文。 这项首次人体（first-in-human）初步研究表明，AAV 基因疗法 rAAV8.hRKp.AIPL1 对患有 AIPL1 基因突变导致的罕见遗传性眼病的儿童是安全且耐受性良好的，患儿接受治疗的眼睛视力得到了显著改善。

该研究使用了一种基于重组腺相关病毒载体（包含由人视紫红质激酶启动子驱动的人 AIPL1 编码序列）的 AAV 基因疗法——rAAV8.hRKp.AIPL1，通过视网膜下注射的方式将该疗法施用于每名儿童的一只眼（另一只眼作为对照），同时给他们口服泼尼松龙以预防炎症。

该研究首次证明了 AIPL1 基因疗法在儿童中的安全性和有效性，能够显著改善视力及生活质量，此外，视力的改善还可能促进儿童语言、社交和运动能力的正常发展。该研究也说明了在视网膜结构尚未完全退化时（<4岁）进行治疗，可能阻止疾病进展，为遗传性眼病的早期干预提供了重要范例。

该 AAV 基因疗法由 MeiraGTx 公司开发，据悉，还有另外 7 名双眼接受治疗的患儿的视力得到了显著改善（这些患者的具体数据尚未发表）。

【7】Nature Biotechnology：脂肪肝患者的福音！精准选择AAV载体实现个性化基因治疗

2025-02-03报道，1月29日Nature Biotechnology的研究报道“AAV capsid prioritization in normal and steatotic human livers maintained by machine perfusion”，采用常温体外灌注（normothermic machine perfusion，NMP），在模拟人体生理状态下对不同AAV载体的转导效率进行测试，研究不同肝脏病理状态下的AAV载体表现。通过对正常肝脏和脂肪肝肝脏的比较，研究人员发现，脂肪肝对AAV载体的转导效率和特异性有显著影响，不同AAV载体的转导表现也因病理状态的不同而变化。这一发现不仅为肝脏基因治疗提供了更加精准的治疗策略，也为个性化医学的实施提供了新的理论依据。

通过该研究，研究人员希望为未来的肝脏基因治疗开辟新的思路，特别是对于脂肪肝和其他肝脏疾病患者，如何在确保治疗安全的前提下，最大限度提高基因治疗的效果。这不仅为肝脏基因治疗的临床应用提供了理论支持，也为解决基因治疗中面临的技术难题指明了方向。